Cложности вакцинации против COVID-19. К чему должна быть готова страна?

Сегодня, в ожидании эффективной вакцины против COVID-19, многие страны мира уже начали подготовку к масштабной кампании вакцинации. Ситуация беспрецедентная и системы здравоохранения большинства стран мира впервые сталкиваются с подобной задачей, ведь предстоит иммунизировать огромное количество людей и решить массу организационных вопросов. Прежде всего, необходимо убедить миллионы людей поставить прививку, обучить медицинских работников на местах, как правильно хранить и применять вакцину. Они также должны обеспечить повторную явку для получения бустерной (второй) дозы вакцины. Но самую большую сложность представляет собой логистика вакцины, так как ее распространение затруднено необходимостью жесткого соблюдения условий холодовой цепи, в частности, вакцину, разрабатываемую компаниями Pfizer и BioNTech, необходимо хранить при сверхнизких температурах до минус 70°C, вакцину компании Moderna - при минус 20°C.

Эти и другие вопросы, связанные с предстоящей масштабной кампанией вакцинации, мы решили обсудить с ведущими специалистами в области логистики фармацевтической продукции, надлежащей дистрибьюторской практики, эпидемиологии и доказательной медицины. К диалогу мы пригласили авторов проекта «GDPПуть» - эксперта по холодовой цепи и валидации Сергея АСТАФЬЕВА (Москва, Россия) и эксперта по системе качества и стандартизации бизнес-процессов Алексея ХИЛЮКА (Алматы, Казахстан), а также доцента кафедры «Эпидемиология и доказательная медицина» Казахстанского медицинского университета «ВШОЗ», кандидата медицинских наук Рафаиля КИПШАКБАЕВА (Казахстан).

- Уважаемые коллеги, сразу отмечу, что наше интервью не является каким-либо руководством к действиям, оно лишь приоткрывает «дверь» на те сложные процессы, которые, как правило, скрыты от взгляда простого потребителя и известны только профессионалам. Это именно те огромные ресурсы и объемы работ, которые необходимо задействовать и выполнить, чтобы доставить вакцину и сохранить ее качество от ворот завода-производителя для укола пациенту. Итак, начнем…

- Рафаиль, расскажите коротко о вакцинах против COVID-19.

- В настоящее время мы наблюдаем соревнование пресс-релизов. Но сенсационные заявления в СМИ в отношении эффективности вакцины – это одно, а вот ее реальная эффективность – это совсем другое. К примеру, в официальном пресс-релизе компании Pfizer говорится, что в ходе анализа результатов III фазы клинических исследований было рассмотрено 170 подтвержденных случаев COVID-19, из которых 162 произошли в группе плацебо и восемь - в группе участников, получивших вакцину. Именно на основе анализа этих данных высчитан показатель эффективности в 95%. Но анализ проведён спустя всего лишь месяц, а это достаточно мало для таких серьезных выводов. У нас пока нет данных, что вакцина способна уменьшить показатель смертности. Поскольку эффективность препарата оценивали через 7 дней после вакцинации, то пока непонятно, насколько длительной будет защита от болезни: на всю жизнь, на несколько лет или всего на неделю.

Теперь коротко о вакцинах. Начнем с вакцины Pfizer/BioNTech. Это мРНК-вакцина, а точнее – это генетический материал, кодирующий фрагмент вирусного белка. Хотя мРНК является генетическим материалом, она не передается из поколения в поколение. После инъекции мРНК молекула начинает производство белка внутри мышечных клеток, достигая пика в течение 24-48 часов. Это дает иммунной системе представление о настоящем вирусе, и время для разработки мощных антител, которые могут его нейтрализовать в случае заражения.

Важной проблемой при разработке вакцины на основе мРНК остается присущая ей нестабильность, поскольку она теряет эффективность при температурах выше нуля. Этот новый класс вакцин требует чрезвычайных условий хранения. Их нужно хранить при низких температурах.

Вакцина компании Moderna также основана на технологии мРНК. Она показала эффективность 94,5% в ходе заключительной стадии тестов. Но, в отличие от вакцины Pfizer, она не требует для хранения сильной заморозки. По словам представителей Moderna, их препарат может храниться 30 дней в обычном холодильнике и до полугода при температуре -20°C.

Векторная вакцина AstraZeneca и Оксфордского университета представляет собой геном аденовируса шимпанзе, из которого вырезали гены, делающие его опасным, и вставили ген, под контролем которого идет синтез спайк-белка коронавируса. Векторный вирус AstraZeneca не может размножаться, но может проникать в клетки, где клеточные ферменты начинают считывать записанную в его геноме информацию и синтезировать вирусные белки. Клетки, в которые проник вирус-вектор, презентируют клеткам иммунной системы фрагменты этих чужеродных белков, те запоминают их и при следующей встрече немедленно запускают иммунный ответ.

Вакцина «Спутник V» состоит из двух разных аденовирусных векторов, соответственно, после введения первой дозы возникает иммунитет к первому, но не ко второму вектору. Такой ход решает проблему иммунитета к вектору для одного сета вакцинации. Но если ревакцинация потребуется, скажем, через год – у «Спутника V» возникнут те же проблемы иммунитета к вектору.

- Сергей, Алексей, скажите, как нужно хранить и транспортировать вакцины?

С. Астафьев:

- Логистика всех вакцин требует соблюдения условий холодовой цепи, температурный режим, который нужно обеспечить, – разный и зависит он от типа вакцины. Что касается, к примеру, российской комбинированной векторной вакцины «Гам-КОВИД-Вак», предназначенной для профилактики заболевания COVID-19, вызываемого вирусом SARS-CoV-2, то ее необходимо транспортировать и хранить при температуре минус 18,5°C. Есть два уровня пороговых значений верхнее и нижнее. Верхнее - в данном случае - минус 18,5°C, т.е., если температура превышает этот уровень, то мы фиксируем отклонение от температурного режима. Нижний предел порогового значения, на данный момент, не определен. Так как отсутствует информация по стабильности данной вакцины (как в принципе, и любой другой вакцины против COVID-19), поэтому нужно строго придерживаться данного температурного режима. Существует риск, что первое время производитель не сможет дать оценку температурному нарушению порогового значения во время транспортирования, даже если это отклонение будет фиксироваться в течение 1 минуты. Это значит, что партию с любым временным отклонением придется утилизировать. Высока вероятность, что для перевозки данной вакцины могут разрешить использование сухого льда. По крайней мере такие разговоры ведутся.

А. Хилюк:

- Прежде чем говорить об этом, нужно понимать, что при хранении и транспортировке необходимо минимизировать риски, связанные с:

- несоблюдением условий хранения (температура, влажность, чистота),

- нарушением целостности и сохранности (бой, рассыпание, контаминация, кражи),

- проникновением в цепь поставок фальсифицированных лекарственных средств. Вакцина – товар дорогостоящий и такую вероятность тоже нельзя исключать.

Ну, а теперь, можно поговорить о том, как хранить и транспортировать, чтобы не допустить этих негативных последствий.

Чтобы обеспечить температурный режим (например, для мРНК-вакцины Pfizer и BioNTech - это минус 70°C) необходимо специальное оборудование для перевозки и хранения, транспортные средства, средства измерения. Кроме того, что такое оборудование будет стоить больших денег, есть еще моменты связанные с регистрацией, например, средств измерения в стране, отсутствие опыта работы у наших операторов рынка. Но даже имея все необходимое, риск нарушения условий холодовой цепи остается высоким, так как работа идет на крайне критичных температурных пределах.

С безопасностью и сохранностью немного проще. Здесь скорее важно иметь четкие процедуры хранения, транспортирования, обученный персонал и мониторинг, именно мониторинг, то есть постоянное наблюдение, а не контроль движения на определенных этапах.

Очевидно, что для вакцины с менее чувствительным температурным порогом, например минус 20°C, исполнение всех этих мер будет легче и дешевле обеспечить, да и риски будут не столь высокими.

- Процесс логистики вакцин от COVID-19 достаточно сложный. Уже сегодня понятно, что через поликлиники организовать вакцинацию будет весьма затруднительно, а может даже и невозможно. Ведь, помимо того, что нужно скоординировать график поставки вакцины и потоки людей с учетом времени, которое требуется на ее разморозку, необходимо обучить персонал делать все правильно. Может более целесообразно выбрать в каждом регионе центр, куда будут доставляться люди, желающие вакцинироваться? Нужно ли проводить подготовительные работы? Какие? Не следовало ли начать это делать еще вчера?

С. Астафьев:

- Безусловно, предварительное обучение персонала должно проводиться. Здесь имеется целый ряд рисков, которые присутствуют при использовании данного препарата. В соответствии с инструкцией, после размораживания препарат необходимо применить в течение 30 минут. Мы не располагаем официальной информацией по стабильности лекарственного препарата после размораживания и четко должны придерживаться инструкции с применением в течение 30 минут. В этом заключается высокая сложность выстраивания процесса вакцинации.

Хранение вскрытого флакона и повторное замораживание препарата не допускается ни в коем случае. Необходимо отслеживать мутность и изменение цвета препарата. Этот факт может быть связан напрямую с отклонением температурного режима при транспортировке и хранении вакцины. Самая большая сложность, конечно, будет связана с организацией внутренней логистики на этапе центра вакцинации. 

- С какими сложностями в плане логистики вакцины может столкнуться страна? 

С. Астафьев:

- Наша компания, провела ряд квалификационных испытаний и разработала методику подготовки хладоэлементов и термоконтейнера для поддержания температурного режима не выше -18,5°C в течение двух суток. Мы на себе прочувствовали все сложности процесса подготовки тары. Это сложный температурный режим, опыт транспортирования в таких масштабах эквивалентных вакцин практически отсутствует. Для Российской Федерации стандартным отработанным температурным режимом является диапазон от +2°C до +8°C. А здесь, представьте, верхний порог -18°C!

Первый вопрос, с которым мы столкнулись – это, как правильно подобрать тару, которая сможет 48 часов выдерживать данный температурный режим при температуре внешней окружающей среды +43°C. Второй вопрос, какие следует использовать хладоэлементы, и как их замораживать. Третий – где найти инфраструктуру по хранению и обработке, которая поддерживает необходимый температурный режим при обработке (выгрузке из авторефрижератора), хранении и комплектации на территории склада. Оказалось, что в России подобные мощности есть только у пищевиков, типа «Мироторга». Для них это нормальный режим. Они в Калининграде производят глубокую заморозку мяса и везут его в Москву. На первых этапах нужен был склад на 100 паллето-мест, но оказалось, что у лицензированных дистрибьюторов таких мощностей не существует.

Тогда было решено рассмотреть вопрос строительства морозильной камеры. Но это процесс несет в себе ряд рисков: необходимо сильно утеплять пол, иначе холодный воздух опуститься и разрушит бетонные перекрытия; требуются шлюзовые зоны для входа персонала в помещение; зона приёмки, отгрузки и комплектации также должны иметь температурный режим не выше -18оС. Представьте, как будет сложно персоналу работать в таких условиях.

Для проведения испытания был выбран термоконтейнер, сделанный из материала цельной конструкции низкого коэффициента теплопроводности - пенополиуретана. Такие виды термоконтейнеров являются самыми надежными в данной ситуации. Хладоэлементы следует выбирать с увеличенной плотностью жидкости и добавлением соли для смещения точки перехода в замороженное состояние. Этот вид хладоэлемента дает нам дополнительное время. В нашем случае это были хладоэлементы с точкой перехода -20°C, что позволяет их заморозить в обычной морозильной камере.

Было уложено 170 хладоэлементов по дну, стенкам и под крышку в один ряд. Вместо реальной продукции использовались модельные среды. По завершению процесса подготовки мы имели окаменевшие пальцы рук и дрожащие от холода ноги. Но паллетный термоконтейнер был помещен в климатическую камеру при внешней температуре окружающей среды +43°C.

По результатам испытания мы пришли к выводу, что на самом старте теста уже пришли к финишу, так как температура внутри контейнера не опустилась ниже минус 21°C. Нас подвела морозильная камера, в которой было слишком тепло. Динамика изменения температуры в 1 градус составила примерно 6-8 часов. Этого времени хватило бы только, чтобы вакцина безопасно долетела самолетом в любую точку страны, но перевозка по земле требовала бы использование квалифицированных авторефрижераторов.

Для успешной подготовки вакцины к дальней отгрузке с уменьшением рисков нарушения требуемых температурных режимом дополнительно требуется соблюдать температуры в камере не выше минус 27°C. Сколько времени человек сможет работать в таких условиях? Какое количество персонала понадобится? В общем вопросов возникает очень много и это только первый-второй уровень холодовой цепи. Но, совершенно очевидно, что все это обеспечить может только очень крупный дистрибьютор и таких компаний единицы.

- Реально ли в принципе обеспечить все эти условия?

А. Хилюк:

- Все возможно, вопрос времени и больших финансовых затрат, вероятно.

- Заметьте, что сейчас мы говорим о режиме минус 20°C. Мне сложно даже представить, как должна быть организована логистика вакцины с режимом хранения минус 70°C.

- Алексей, скажите, какие географические и логистические сложности в плане логистики фармацевтических препаратов вообще существуют в Казахстане? К чему необходимо готовиться уже сейчас?

А. Хилюк:

- Есть географические и демографические особенности у нашей страны. Это большая территория и низкая плотность населения. Очень много населенных пунктов с численностью населения менее 2000 человек, которые расположены на большом расстоянии друг от друга. Города также находятся далеко друг от друга. Соответственно, одна из сложностей будет заключаться в транспортировке до места хранения и места вакцинирования (ЛПУ), ведь даже для препаратов холодовой цепи (+2°C - +8°C) не рекомендуется транспортировка, сопровождаемая операциями по разгрузке и обратной загрузке или включающая в себя транзитное хранение. Все это повышает риски, связанные с несоблюдением требований хранения. В нашем случае такой вакцины, такие операции вообще не должны допускаться. Транспорт должен следовать только в один пункт, а это значит, что он либо будет недозагружен (консолидация тоже может существенно увеличить риски), либо потребуется транспорт с разным объемом кузова, но соответствующий всем требуемым параметрам. Конечно, для доставки можно использовать авиасообщение, но самолет не летит до склада или ЛПУ, и тогда мы опять сталкиваемся с операциями по перегрузке, а, следовательно, увеличиваем риски отклонения от заданного температурного режима. Необходимо заранее продумать, какой вид транспортировки оптимален с учетом всех рисков и уже сейчас начать обеспечение соответствующим транспортом, определить маршруты и оценить все риски по ним.

Следующая сложность - это хранение. Необходимо оценить риски, а также просчитать экономику и принять наиболее подходящую модель размещения центров хранения вакцины, для этого нужно ответить на следующие вопросы:

- каким будет промежуточное хранение - на складе или сразу в ЛПУ, или на складе с доставкой под дневную потребность в ЛПУ;

- будет использоваться распределительный центр (склад) страны или доставка будет осуществляться сразу в регионы?

Приняв модель нужно оценить существующие на сегодня возможности, выявить чего не хватает и принимать меры к обеспечению, в том числе подготовку персонала, участвующего в данной работе.

Ну, и конечно, сложности обязательно возникнут с гражданами нашей страны, которые тоже должны будут придерживаться определенных правил, необходимых для проведения эффективной вакцинации. Для этого, как минимум, эти правила должны быть сформулированы и реально доведены до населения. Конечно, дальше ответственность каждого индивидуально, но со стороны государства должно быть сделано максимально возможное, чтобы не было недопонимания, как и что делать.

- Какие модели распространения могут применяться? Какие из них наиболее оптимальны?

А. Хилюк:

- Про то какие модели возможны, мы уже говорили, а вот какие из них будут наиболее оптимальными, можно будет сказать только после их проработки, оценки всех рисков. На это нужно время и немалое, поэтому этим нужно было заняться уже «вчера».

- Требует вакцинация предварительного обучения персонала?

А. Хилюк:

- Однозначно, причем не только самой процедуре подготовки и введения вакцины человеку, но и хранению, транспортировке, мониторингу движения и отчетности, а также работы с населением по организации вакцинирования.

Если говорить о дистрибьюторах, то критерием доверия, кроме соответствующего оборудования и помещений, должно быть наличие сертификата GDP и возможно результаты дополнительной независимой проверки соответствия этому стандарту. Действующая система качества в соответствии с требованиями GDP предполагает обязательное обучение, в том числе при введении изменений, а введение в номенклатуру дистрибьютора вакцины с такими жесткими параметрами по условиям хранения ничто иное как изменение. Система управления изменениями у дистрибьютора должна быть основана на принципах управления рисками, что весьма актуально для такого продукта.

- Какие сложности могут возникнуть на последнем этапе логистики вакцины, т.е. непосредственно в центре вакцинации?

С. Астафьев:

- Во-первых, учреждение, где будет непосредственно проводиться сама вакцинация, должно правильно обработать и разгрузить препарат. В данном процессе заключаются самые высокие риски нарушения температурного режима. Разгружать вакцину следует внутри морозильных камер, а их нужно построить. Все процессы должны быть описаны и четко организованы, должна быть разработана грамотная и понятная персоналу инструкция со стандартными операционными процедурами. Персонал должен быть обучен и понимать всю полноту ответственности. Важно исключить текучку персонала.

Привозить вакцину в центры вакцинации нужно небольшими партиями. Сотрудники медучреждения должны построить диалог с дистрибьюторами и заказывать то количество препаратов, которое они могут безопасно принять и обработать, с учетом числа людей, желающих поставить вакцину в определенный день.

Желательно вакцину использовать в день поставки. Размораживать ампулы не все сразу, а постепенно и использовать по назначению внутримышечно в течение 30 минут в соответствии с инструкцией. При этом ее нельзя встряхивать, а, как известно, наши медсестры любят постучать по шприцу.

За этими центрами должен быть установлен четкий контроль. А в каждом из них должен присутствовать отдельно выделенный человек, отвечающий за качество и разработку СОП, как это делается на фармацевтических складах. Нужно очень жестко мониторировать температурные условия, а при их нарушении должна срабатывать система оповещения.

Это очень важно, поскольку данная кампания является очень затратной.

- Таким образом у всего персонала, задействованного в обслуживании холодовой цепи вакцины и самом процессе вакцинации, должно быть четкое понимание своей роли и приверженности к выполнению требований.

Коллеги, позвольте мне передать слово Рафаилю Кипшакбаеву, поскольку у него очень интересное мнение как по поводу вакцины, так и в отношении организации кампании по вакцинации.

Рафаиль, как на ваш взгляд, должна быть организована вакцинация, учитывая такие сложности в логистике вакцины? Как, по вашему мнению, нужно организовать оптимальный график поставок?  Какую работу с население нужно провести предварительно и во время вакцинации?

- Казахстан, как известно, это огромная территория с малой плотностью населения, поэтому организовать логистику такого продукта будет, безусловно, сложно. По поводу организации кампании по вакцинации. В ходе нашей беседы прозвучала мысль о том, что более целесообразно организовать вакцинацию в специальных крупных центрах и туда доставлять людей с близлежащих населенных пунктов. Но скорее всего даже для получения первой дозы вакцины собрать население будет достаточно сложно, а уж обеспечить повторную явку – вообще фантастика. Добрая половина населения подумает, что вполне хватит и одной дозы, зачем ехать за второй. При этом, как с клинической точки зрения будет действовать только одна доза вакцины никто не знает. Так что здесь будут проблемы не только логистические, но и с самой вакциной и самой организацией вакцинальной кампании.

Представьте, что мы уговорили людей приехать за 100 км для получения первой дозы, а через три недели надо ставить вторую, подучится ли снова убедить их совершить столь длительное путешествие. Достаточно сложно будет объяснить, что это два компонента одного целого. И потом, представьте, если начнутся побочные действия после первой дозы.

Это, конечно, очень хорошо, что мы очень быстро проводим исследования и регистрацию вакцины. Вообще прецедента такого еще не было. На вакцины программы ускоренной регистрации никогда не распространялись. Здесь всегда требовалось проводить исследования, подтверждающие эффективность и безопасность, в полноценном объеме.

Необходимо четко понимать – мы пытаемся сделать вакцину против вируса, который до конца еще не изучен. Поэтому побочные эффекты могут быть совершенно неожиданные.

По поводу обучения персонала, скажу, что здесь очень важен менеджмент побочных эффектов и фармаконадзор. И это должно быть не просто формальное заполнение «желтых карт», а полноценный менеджмент поствакцинальных побочных эффектов.

С. Астафьев:

По инструкции после получения инъекции пациент должен находиться под медицинским наблюдением в течение 30 минут. Значит должна быть разработана процедура и журнал записей, где будет зафиксировано состояние пациента с подписью ответственного лица и самого пациента по истечению данного времени.

Нужно учитывать, что после получения вакцины люди должны в течение 30 минут находиться под медицинским наблюдением.

А. Хилюк:

Независимо от того, какой путь изберет страна, обязательной или добровольной вакцинации, должны быть четко определены и формализованы процедуры организации вакцинации обязательные к выполнению как со стороны ЛПУ, так и со стороны населения, включающие ответственность сторон, порядок действий, взаимодействия ЛПУ с дистрибьютором по поставке вакцины.

Прежде всего, нужно определится с потребностью в количестве и моделью распространения, затем учесть резерв мощностей (транспорт, склады, центры вакцинации), которые могут обеспечить надлежащее обращение с вакциной и только тогда можно будет начинать работать над определением графика поставок.

- Т.е. многовекторная работа, в том числе информационная работа с населением должна была начаться уже давно?

А. Хилюк:

- Да, еще вчера. И, потом, не следует изобретать велосипед, можно взять за основу зарубежный опыт. Например, Германия определила шесть участков в Берлине, которые будут использоваться в качестве центров для проведения вакцинации от нового коронавируса. В их числе - терминалы аэропортов и выставочные центры. К этим центрам будет организована доставка людей автобусами. Уже сейчас объявлен набор волонтеров - медицинских работников для вакцинации.

- В заключении нашей беседы я хотела бы высказать огромную благодарность экспертам и отметить еще раз, что данный информационный материал имеет цель скорее побудить специалистов к дискуссии. Понятно, что те сложности и рабочие процессы, которые мы сегодня обсудили, могут быть упрощены в будущем. Время, опыт и практика, вне всяких сомнений, внесут свои корректировки. 

Интервью вела Ольга Баимбетова.