Новый акцент GMP на предотвращении перекрестного загрязнения

Анджей Шарманский, компания GMDP Services, Польша. Доклад озвучен на конференции «Обеспечение качества лекарственных средств - 2014»

На каждом предприятии рано или поздно наступает момент, когда нужно критически оценить производство, понять каков его потенциал для увеличения производственных планов и расширения ассортимента. Ассортиментная политика фармацевтического предприятия уже давно определяется не только по ожиданиям маркетинговой службы, но и исходит из допустимости сочетания различных препаратов на доступных производственных мощностях. Сосуществование различных высокоактивных препаратов на одном производственном участке всегда несет угрозу для качества выпускаемой продукции и, главное, риск для здоровья потребителя.

Тема исключения перекрестного загрязнения не нова в правилах GMP. Этот вопрос всегда был одним из приоритетных среди других требований, поскольку загрязнение одного продукта или материала другим обычно очень трудно выявить при рутинном контроле качества. Во-первых, Отдел контроля качества проводит испытания на выборочных образцах, на малых количествах и, возможно не содержащих загрязнений, так как на практике загрязняется не каждая единица продукта. Во-вторых, используемые аналитические методы, заявленные в спецификации на продукт, обычно не подходят для выявления загрязняющих веществ.

Исходя из желаемого ассортимента, предприятие должно организовать производство так, чтобы исключить риск перекрестного загрязнения. Применяться могут разные модели производства. Можно обеспечить раздельное производство лекарственных препаратов на отдельных территориях, в отдельном здании или хотя бы на отдельном участке. Это дорого, но риски перекрестного загрязнения здесь минимальны. Можно создать универсальное производство для выпуска любых препаратов на общих мощностях на одном и том же оборудовании. Это самая эффективная схема, но и самая рисковая для перекрестного загрязнения. Также как и можно создать совмещенную схему на одном участке, но с использованием выделенного оборудования. Нет единого ответа при выборе схемы, но ошибка может стоить производственной лицензии, либо привести к дорогостоящему и негибкому решению, что, в конечном счете, окажет воздействие на перспективы и конкурентоспособность предприятия.

Изменение акцентов GMP

Пункты 3.6, 5.18 и 5.19 Части 1 GMP четко заявляют о необходимости принятия решения о возможности производства различных препаратов на совмещенных производственных мощностях - в едином комплексе чистых помещений, на одном и том же оборудовании и др. Однако в действующей редакции европейских правил GMP (см. таблицу 1) эти пункты имеют размытые формулировки, без конкретики. В GMP нет четкого перечня препаратов, для которых необходимо создавать выделенные, обособленные, производственные участки. Нет четких критериев отнесения препаратов к категории сильно сенсибилизирующих веществ. Очевидно только, что GMP разделяет лекарственные препараты на две категории. Первая, черный список - это пенициллины, другие сильно сенсибилизирующие препараты и биологические препараты, полученные из живых микроорганизмов. Вторая категория, так называемый серый список - определенные антибиотики, некоторые гормоны, некоторые цитотоксические вещества, отдельные сильнодействующие препараты и продукция немедицинского назначения. Препараты из черного списка всегда должны выпускаться на отдельных, специально выделенных для них площадях и оборудовании. Препараты из серого списка в исключительном случае могут выпускаться на совмещенных площадях по принципу кампаний. Однако для этого потребуются особые меры предосторожности и проведение соответствующей валидации. И опять же, нет четкого разъяснения, что считать исключительным случаем, и какие меры предосторожности относятся к особым.

Осознавая необходимость конкретизации действующей формулировки GMP, еще в начале 2005 года Европейское агентство по оценке лекарственных средств (ЕМА) опубликовало пояснительную записку ЕМЕА/152688/04, в которой признало вероятность широкой интерпретации пунктов 3.6, 5.18 и 5.19 Части 1 GMP как со стороны производителей, так и со стороны инспектирующих органов, и заявило о необходимости их пересмотра.

В начале 2008 года появилось заявление ЕМЕА/INS/GMP/14529/2008, которое анонсировало начало работы над перечнем препаратов для «черного» и «серого» списков. Однако у появления таких списков есть много противников. Во-первых, из-за того, что необходимо обеспечивать их регулярное обновление с учетом вновь регистрируемых лекарственных препаратов и получения новых данных по безопасности лекарственных препаратов. Во-вторых, эксперты опасаются субъективного суждения регуляторного органа. В третьих, решение о производстве лекарственного препарата на выделенных площадях автоматически увеличит его себестоимость. Хотя современный уровень развития чистых помещений, изолирующих устройств, возможностей очистки и использования одноразовых технологий и материалов позволяет исключить перекрестное загрязнение, возможно, даже при совместном производстве с бета-лактамами.

Не меньше противников и у альтернативного подхода, ориентированного на оценку рисков. Представители регуляторных органов отдельных стран, преимущественно стран Африки и Южной Америки, работающие по стандартам GMP ВОЗ, относят препараты серого списка к черному, не дифференцируя подходы. В этом тоже есть логика. Слабая регуляторная модель в сфере обращения лекарственных препаратов и низкая культура фармацевтического производства вынуждает регуляторные органы отдельных стан устанавливать более строгие и однозначные требования.

В результате борьба между сторонниками и противниками официального перечня препаратов, требующих производства на выделенных мощностях, привело к изменению формулировки пунктов 3.6, 5.18 и 5.19 Части 1 GMP. 13 августа этого года Европейская комиссия опубликовала новые версии 3-й и 5-й главы Части 1 европейских правил GMP. В таблице 1 приведены действующая версия этих разделов и предлагаемые изменения.

Таблица 1

Сравнение действующей и новой версии европейских правил GMP

Пункт 3.6. Части 1 GMP

Текущая версия. Для сведения к минимуму риска серьезной опасности для здоровья пациентов из-за перекрестного загрязнения, при производстве определенных лекарств, таких как высоко сенсибилизирующие вещества (например, пенициллины) или биологические препараты (например, полученные из живых микроорганизмов) должны использоваться выделенные и изолированные технические средства. Производство некоторых других препаратов, таких как определенные антибиотики, некоторые гормоны, некоторые цитотоксические средства, некоторые сильнодействующие лекарства и продукция немедицинского назначения, не должно проводиться с использованием одних и тех же технических средств. Для таких продуктов в исключительных случаях может быть принят принцип производства кампаниями с использованием одних и тех же технических средств, при условии принятия особых мер предосторожности и проведении необходимой валидации. Запрещается производство ядов технического назначения, таких как пестициды и гербициды, в помещениях, используемых для производства лекарств.

Версия от 13.08.2014 (вступает в действие с 01.03.2015). Для всех продуктов необходимо исключить перекрестное загрязнение посредством надлежащего проектированияи эксплуатации производственных систем. Меры по предотвращению перекрестного загрязнения необходимо соизмерять с уровнем риска. Для оценки и контроля рисков необходимо использовать принципы управления рисками для качества. В зависимости от уровня риска для качества с целью его минимизации может потребоваться выделение отдельных производственных участков/систем для изготовления и/или упаковки лекарственных препаратов. Выделенные производственные системы требуются тогда, когда лекарственное средство представляет собой риск: который не может адекватно контролироваться операционными и/или техническими мерами; научные данные токсикологической оценки не поддерживают контролируемый риск (например, аллергенный потенциал от сильно сенсибилизирующих материалов, такие как бета-лактамы) или полученные в результате токсикологической оценки пороговые значения ниже уровня обнаружения валидированной аналитической методики. производство в специально выделенных зонах (требуется для таких препаратов, как пенициллины, живые вакцины, препараты, содержащие живые бактерии, и некоторые другие биологические препараты) или по принципу кампаний (с разделением во времени) с последующей соответствующей очисткой; наличие/организация соответствующих воздушных шлюзов и вытяжных устройств; сведение к минимуму риска загрязнения, возникающего вследствие рециркуляции или повторного поступления необработанного или недостаточно обработанного воздуха; хранение защитной одежды внутри зон, где обрабатываются продукты, создающие особенно большой риск перекрестного загрязнения; применение процедур очистки и удаления загрязнений с известной эффективностью, так как неэффективно очищенное оборудование очень часто является источником перекрестного загрязнения; использование «закрытых систем» в технологическом процессе; контроль остаточных количеств и использование этикеток статуса очистки оборудования. Выделение объекта (помещений и оборудования) под отдельное производство. Создание изолированных зон с отдельным оборудованием и системами отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха (HVAC). Дополнительно может потребоваться изоляция различных инженерных систем. Планирование производственного процесса, помещений и расположения оборудования для минимизации возможностей перекрестного загрязнения при обработке, техническом обслуживании и очистке. Применение «закрытых систем» для обработки материала и их перемещением между оборудованием. Использование в качестве мер изоляции физических барьеров, в том числе изоляторов. Контролируемое удаление пыли вблизи от источника загрязняющих веществ, например посредством локального пылеулавливания. Специализация оборудования, элементов, контактирующих с продуктом или плохо поддающихся очистке (например фильтров), а также инструментов для технического обслуживания. Использование одноразового оборудования. Использование оборудования, конструкция которого облегчает очистку. Использование воздушных шлюзов и перепадов давления для предупреждения возможного попадания загрязняющих частиц в специальные зоны. Минимизация риска загрязнения, связанного с повторным использованием или попаданием воздуха, не прошедшего надлежащую обработку. Применение валидированных автоматизированных систем очистки на месте (CIP). Выделение зон для мойки, сушки и хранения оборудования на общих участках для мойки. Временная специализация производственного объекта или участка (т.е. разделение процессов по времени) с последующей очисткой, подтвержденной валидацией. Хранение специальной защитной одежды внутри зон, где проводится обработка продукции, подверженной высокому риску перекрестного загрязнения. В случае продуктов, подверженных высокому риску перекрестного загрязнения, в качестве дополнительного инструмента к управлению рисками для качества может рассматриваться проверка качества очистки после проведения разделенных по времени процессов. В зависимости от уровня риска загрязнения может проводиться проверка качества очистки поверхностей, не контактирующих с продуктом, и мониторинг чистоты воздуха внутри производственной и/или прилегающих зон для подтверждения эффективности мер контроля загрязнения частицами, переносимыми по воздуху или механически. Специальные меры по обработке отходов, загрязненной воды для промывки и одежды. Регистрация всех случаев утечки, аварийных ситуаций или нарушений процедур. Надлежащее планирование процессов очистки помещений и оборудования для минимизации связанного с этими процессами риска перекрестного загрязнения. Составление подробной документации по процессам очистки для подтверждения их соответствия утвержденным процедурам, а также для использования системы маркировки оборудования и производственных зон в соответствии с проведенной в них очисткой. Временная специализация общего участка для мойки. Контроль поведения персонала для подтверждения эффективности обучения и соблюдения соответствующего процедурного контроля. Дальнейшие указания представлены в главе 5 Части 1 и в Приложениях 2, 3, 4, 5 и 6.

Пункт 5.18. Части 1 GMP

Текущая версия. Необходимо исключить возможность загрязнения одних исходных веществ, материалов или продуктов другими материалами или продуктами. Такой риск случайного перекрестного загрязнения возникает в результате неконтролируемого выделения пыли, газов, паров, аэрозолей или организмов из обрабатываемых материалов и продуктов, остатков на оборудовании и технологической одежды персонала. Значительность риска меняется в зависимости от типа загрязнения и загрязняемого продукта. К наиболее опасным загрязнителям относятся высоко сенсибилизирующие вещества, биологические препараты, содержащие живые микроорганизмы, определенные гормоны, цитотоксические средства и другие сильнодействующие вещества. Наиболее опасным является загрязнение препаратов, предназначенных для инъекций, а также препаратов, которые принимаются в больших дозах и/или в течение длительного времени.

Версия от 13.08.2014 (вступает в действие с 01.03.2015). Необходимо избегать загрязнения исходного материала или препарата другим материалом либо препаратом. Должна быть проведена оценка риска случайного перекрестного загрязнения, вызванного контактом с остатками веществ на оборудовании или одеждой оператора, а также связанного с неконтролируемым образованием пыли, газов, испарений, аэрозолей и генетического материала при обработке активных веществ, других исходных материалов и препаратов. Значимость этого риска зависит от характера загрязняющего вещества и от типа загрязняемого продукта. Наиболее высоким риск перекрестного загрязнения является для препаратов, предназначенных для инъекций или длительного применения. Однако любое загрязнение продукта несет угрозу для безопасности пациента, уровень которой зависит от характера и степени загрязнения.

Пункт 5.19. Части 1 GMP

Текущая версия. Следует избегать перекрестного загрязнения при помощи соответствующих технических или организационных мероприятий, например:

Версия от 13.08.2014 (вступает в действие с 01.03.2015). Предупредить перекрестное загрязнение позволяет правильное планирование помещений, размещения оборудования (см. главу 3) и процесса, а также выполнение технических или организационных мер по контролю риска, в том числе эффективных и воспроизводимых процессов очистки.

Пункт 5.20. Части 1 GMP

Текущая версия. Меры по предотвращению перекрестного загрязнения и их эффективность следует периодически проверять в соответствии с установленными процедурами.

Версия от 13.08.2014 (вступает в действие с 01.03.2015). Основным элементом оценки и контроля рисков перекрестного загрязнения при изготовлении продукции является процесс управления рисками для качества, включающий оценку активности и токсикологическую оценку. Дополнительно должны учитываться такие факторы как конструкция и эксплуатация объекта / оборудования, потоки персонала и материалов, микробиологический контроль, физико-химические свойства активного вещества, характеристики процесса, процессы очистки, а также аналитические возможности, связанные с допустимыми пределами, установленными на основании оценки продукции. Результат процесса управления рисками для качества должен быть основой для определения необходимости и уровня специального использования помещений или оборудования для обработки определенного вида или семейства продуктов. Выделенными могут быть как отдельные части оборудования, контактирующие с продуктом, так и весь производственный объект. Кроме того, при многономенклатурном производстве допускается выделение отдельных зон, полностью изолированных для проведения некоторых производственных процессов.

Пункт 5.21. Части 1 GMP

Текущая версия.   -

Версия от 13.08.2014 (вступает в действие с 01.03.2015). На основании результата процесса управления рисками для качества доопределяется уровень технических и организационных мер, необходимых для контроля рисков перекрестного загрязнения. К таким мерам относятся: Технические меры Организационные меры

Анализ изменений подтверждает, что в европейских правилах GMP выбран подход, ориентированный на оценку рисков. Детального перечня препаратов нет и скорее всего не будет. Результаты оценки рисков должны становиться основанием для определения, какую схему производства выбрать, какие из зон и в какой степени должны выделяться для продукта или группы продуктов. Степень специализации производственных систем при этом может варьировать, начиная от выделенных форматных частей или элементов, например выделенный под каждый препарат пресс-инструмент, дозаторы, технологические шланги или щетки для упаковочных линий и, заканчивая выделенными производственными зданиями. При этом значительно расширен перечень примеров технических и организационных мероприятий для предупреждения перекрестного загрязнения. 

Очевидно, что текущие изменения GMP не несут принципиальных изменений. Скорее они догоняют уже сложившуюся практику, используемую на различных фармпредприятиях. Близкий научный подход, ориентированный на оценку рисков изложен в методических указаниях  ISPERiskMappBaselineGuide - Risk-BasedManufacturingofPharmaceuticalProduct, в котором представлен целостный подход к управлению рисками.

Смещение акцента на токсикологические данные

Параллельно с главами 3 и 5 Части 1 GMP ожидается утверждение документа «Guidelineonsettinghealthbasedexposurelimitsforuseinriskidentificationinthemanufactureofdifferentmedicinalproductsinsharedfacilities»[1], который смещает акценты при расчете значений максимально допустимого переноса вещества в другой продукт, известного как МАСО (MaximumAllowableCarryout).  

Этот документ устраняет еще одну неопределенность, связанную с выбором критерия по допустимому содержанию остатков вещества на поверхности очищенного оборудования. Рекомендованные и используемые ранее критерии, 10 ppm и 0,1% минимальной терапевтической дозы, признаны некорректными в связи с тем, что они могут быть недостаточными для высокоактивных веществ или, наоборот, чрезмерно ограничительными для многих других АФС. К тому же предел 10 ppm не имеет никакого научного основания.

В качестве научно обоснованного критерия в документе предложено использовать расчетное значение предельного количества активного вещества (АФС), которое с низкой долей вероятности приведет к появлению неблагоприятных последствий при ежедневном приеме на протяжении всей жизни. Значение PDE устанавливается в ходе токсикологической оценки АФС.

Расчет выполняется по формуле (1)

где:

NOAEL – максимальная доза препарата, не вызывающая обнаруживаемого вредного воздействия на здоровье человека (мг/кг массы тела);

BW – масса тела человека, кг;

F1 – коэффициент (от 2 до 12), учитывающий экстраполяцию между видами;

F2 – значение 10 или коэффициент, учитывающий изменчивость между людьми (в группе);

F3 – коэффициент 10, учитывающий токсичность при повторном изучении в течение короткого времени (менее 4 недель);

F4 – коэффициент (от 1 до 10), который применяется при выраженной токсичности, такой как негенотоксичная канцерогенность, нейротоксичность или тератогенность;

F5 – переменный коэффициент, который необходимо использовать в случаях, если безопасная доза неизвестна. Если известен только наименьший наблюдаемый уровень воздействия (LOEL), тогда может использоваться коэффициент до 10, в зависимости от токсичности вещества.

Тогда расчет пороговых значений (STV, Safe Threshold Value) для остатков активного вещества будет осуществляться по формуле (2)

вместо формулы (3), которая использовалась до настоящего времени

Такая замена позволяет вычислять пределы с учетом фактических данных по безопасности лекарственного препарата.

Этот же подход уже нашел применение и в проекте Приложения 15 GMP. В пункте 9.5 проекта от 06.02.2014 года буквально заявлено следующее: «Допустимые пределы переноса остатков препарата устанавливаются на основании токсикологической оценки, проводимой с целью определения допустимого суточного воздействия (PDE) препарата. Обоснование установленного значения PDE должно быть представлено в документации по оценке рисков, содержащий ссылки на всю сопутствующую документацию».

Уже сейчас можно предположить, что оценка рисков, проводимая с целью принятия решения о возможности производства препарата на совмещенных мощностях должна содержать заключение токсиколога. Для выбора коэффициентов F1-F5 специалистам-токсикологам необходимо руководствоваться экспериментальными токсикологическими и фармакологическими данными, представленными в регистрационном досье на лекарственный препарат. И уже очевидно, что PDE скорее всего вызовет затруднения в расчетах для разрабатываемых препаратов, находящихся на ранних стадиях клинических исследований, а также для генериков, у которых нет достаточных токсикологических данных. Важно понимать и тот факт, что для некоторых канцерогенных веществ PDE вообще не может быть установлен из-за возможного нанесения прямого вреда ДНК, а некоторые эффекты, как, например, мутации, возможны и при низких дозах.

Заключение

Новые версии разделов 3, 5 Части 1 GMP и проект Приложения 15 GMPусиливают роль управления рисками для качества и ориентированы на минимизацию риска перекрестного загрязнения с учетом современного его восприятия.

Эти изменения без сомнения позитивны для пациентов, поскольку улучшат комплекс мер по контролю риска перекрестного загрязнения в лекарственных препаратах. Для производителей эти изменения несут пересмотр выбранных схем организации производства, выбранных технологий и приемлемость инфраструктуры. Принятие решения о возможности производства того или иного препарата уже не будет зависеть только от решения технолога. Такое решение должна принимать команда разнопрофильных специалистов, основываясь на фактах, токсикологических данных и существующих технических возможностях.

Внедрение такого подхода с одной стороны может тормозить или препятствовать наработке на совмещенных мощностях некоторых лекарственных препаратов на ранней стадии фармацевтической разработки, вынуждая производителей использовать выделенные мощности. С другой стороны новые изменения могут стать важнейшим конкурентным преимуществом. Уже есть все предпосылки считать, что регуляторные органы готовятся к оценке возможности совмещения производства того или иного препарата на конкретной производственной площадке еще на этапе регистрации лекарственного препарата исходя из доступных данных не только о его безопасности, но и о безопасности уже выпускаемых, на площадке, препаратов.

---